Dissecando o impacto do tipo de fibra alimentar na aterosclerose em camundongos colonizados com diferentes comunidades microbianas intestinais

npj Biofilms and Microbiomes volume 9, Número do artigo: 31 (2023) Cite este artigo

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O consumo de fibras dietéticas tem sido associado à melhoria da saúde cardiometabólica, no entanto, estudos em humanos relataram grandes variações interindividuais nos benefícios observados. Testamos se os efeitos da fibra dietética na aterosclerose são influenciados pelo microbioma intestinal. Colonizamos camundongos ApoE-/- livres de germes com amostras fecais de três doadores humanos (DonA, DonB e DonC) e os alimentamos com dietas suplementadas com uma mistura de 5 fibras fermentáveis (FF) ou controle de celulose não fermentável (CC). dieta. Descobrimos que camundongos colonizados por DonA reduziram a carga de aterosclerose com alimentação FF em comparação com seus homólogos alimentados com CC, enquanto o tipo de fibra não afetou a aterosclerose em camundongos colonizados com microbiota de outros doadores. Mudanças microbianas associadas à alimentação FF em camundongos DonA foram caracterizadas por abundâncias relativas mais altas de táxons produtores de butirato, níveis mais altos de butirato e enriquecimento de genes envolvidos na síntese de vitaminas do complexo B. Nossos resultados sugerem que a ateroproteção em resposta ao FF não é universal e é influenciada pelo microbioma intestinal.

As respostas individuais à mesma dieta ou medicamentos terapêuticos são muitas vezes inconsistentes e não universais. Essa noção é um princípio fundamental da medicina de precisão e nutrição1,2. Muitos fatores influenciam como um sujeito responde a um determinado tratamento, incluindo genética, dieta e sexo. Recentemente, tornou-se evidente que o microbioma intestinal é um dos principais contribuintes para a variação interpessoal observada na capacidade de resposta3,4,5,6. Agora é amplamente reconhecido que o microbioma intestinal desempenha um papel significativo na saúde e sua composição é altamente variável entre os indivíduos7. Componentes dietéticos, desde alimentos até medicamentos administrados por via oral, entram em contato próximo com micróbios residentes ao longo do trato gastrointestinal. O microbioma intestinal codifica coletivamente mais de 100 vezes mais genes do que o genoma humano, incluindo uma rica variedade de enzimas com potencial para metabolizar esses compostos ingeridos e modular sua biodisponibilidade, atividade e, finalmente, seus efeitos no hospedeiro8,9,10. De fato, os micróbios intestinais receberam atenção considerável nos últimos anos por sua capacidade de modular respostas a compostos bioativos11, desde drogas anti-hipertensivas a imunossupressores para transplantes de órgãos12,13. Obter uma melhor compreensão de quais intervenções são mais sensíveis à variação do microbioma é fundamental para a implementação eficaz da medicina de precisão.

A doença cardiovascular (DCV) é a principal causa de morte nos Estados Unidos e é responsável por mais de um terço de todas as mortes no mundo14,15. A aterosclerose é a manifestação mais comum da DCV e é desencadeada por processos inflamatórios que resultam na formação de placas gordurosas densas de macrófagos na parede arterial16. Há evidências crescentes de que o microbioma intestinal desempenha um papel importante na modulação do desenvolvimento da aterosclerose. Estudos epidemiológicos identificaram diferenças nos microbiomas de indivíduos com doença arterial coronariana em comparação com indivíduos saudáveis17,18,19. Além disso, vários metabólitos microbianos decorrentes de componentes dietéticos específicos demonstraram modular a progressão da aterosclerose em humanos e modelos animais por meio de uma variedade de mecanismos. Por exemplo, o N-óxido de trimetilamina, um derivado microbiano da colina, está associado ao aumento do risco de eventos cardiovasculares importantes em humanos20; o metabólito microbiano ácido indol-3-propiônico, derivado do triptofano, protege contra a progressão da aterosclerose por promover o efluxo de colesterol21; e ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), que são produzidos através da fermentação da fibra dietética, demonstraram melhorar a aterosclerose limitando a absorção do colesterol dietético (propionato) e reduzindo a inflamação e a permeabilidade intestinal (butirato)22,23,24. De fato, sabe-se há muito tempo que a dieta desempenha um papel importante tanto na promoção quanto na prevenção da aterosclerose25,26. Por exemplo, está bem estabelecido que alimentos como cereais integrais e leguminosas, ricos em fibras alimentares, protegem contra DCV27,28. No entanto, respostas inconsistentes a uma série de intervenções dietéticas e farmacológicas para DCV foram observadas entre os indivíduos29,30. A maioria dos estudos que relacionam a fibra dietética à melhoria da saúde cardiovascular são avaliados usando médias populacionais31 e não levam em conta as características individuais. Portanto, as causas por trás dessas inconsistências são pouco estudadas.

0.1, Supplementary Fig. 2a). However, comparisons using unweighted UniFrac distances (sensitive to presence/absence of taxa) showed a significant difference in community structure in DonA-colonized mice between FF-bound and CC-bound communities (adjusted P = 0.0012, Supplementary Fig. 2b). This was driven by 9 genera that were detected in one diet-bound group but not the other (Supplementary Fig. 2c). Eleven weeks after dietary treatment, cecal samples were collected and used to assess terminal microbial communities. By the end of the experiment, 5 of the 9 missing genera were no longer detected in cecal contents of mice on either diet, while 4 genera (Clostridium, Faecalibacterium, Gemmiger, and an undetermined Ruminococcus genus) were found only in FF-fed mice (Supplementary Fig. 2c). This introduces the possibility that the differences observed in the assembled communities between dietary groups for DonA mice are the result of inconsistent engraftment rather than an effect of diet. Alternatively, since microbial communities undergo considerable fluctuations in the period after colonization39, it is possible that these missing taxa were present in the CC-bound mice, but below detectable levels. The latter scenario is supported by the fact that (i) all of the missing taxa were detected in the human donor sample used to inoculate all DonA mice, and (ii) similar FF-diet-driven patterns were observed with Faecalibacterium and Gemmiger abundances in a previous study35 that used the same donor feces and the same diets. These findings highlight the importance of reporting pre-treatment engraftment data in mouse transplant studies such that the conclusions can be appropriately contextualized./p> 0.1). The dot's orientation relative to the origin represents the effect of diet on the abundance of each taxa (negative values correspond to CC abundances, positive values correspond to FF abundances). The first 5 letters of the family encompassing each taxon is shown in brackets; if the family is undetermined the taxon phylum is listed instead and noted with a "P-". d Relative abundance of Phylum-level taxa as a function of diet and donor group. e Bacteroidetes to Firmicutes ratio. f, g Shannon diversity index and observed richness. Box and whisker plots denote the interquartile range, median, and spread of points within 1.5 times the interquartile range along with individual data points; magenta = Fermentable Fiber (FF), blue = Cellulose Control (CC). Comparisons of means (n = 7–10/diet/donor group) conducted with Wilcoxon test, *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001./p>

0.1) of KOs involved in folate biosynthesis and cobalamin (vitamin B12) biosynthesis. Negative values reflect KO abundance (CPM) in CC-fed mice and effect sizes (MaAsLin 2 coefficient) favoring the CC condition, while positive values indicate KOs abundances and effect sizes in the FF condition (n = 5/diet/donor group)./p> 0.1) of the top 10% most differentially abundant CAZymes (n = 5/diet/donor group). The right panel depicts a heatmap of Spearman correlation coefficients between each corresponding CAZyme family and cecal SCFA levels across all mice, *P < 0.05./p> 25), and were not diagnosed with diabetes, cancer, or heart disease35,36. Identifiable information of WLS participants was blinded to the researchers in the current study./p>