Deleção de receptores endoteliais de leptina em camundongos promove dieta

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 8276 (2023) Cite este artigo

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A obesidade promove disfunção endotelial. As células endoteliais não apenas respondem, mas possivelmente promovem ativamente o desenvolvimento de obesidade e disfunção metabólica. Nosso objetivo foi caracterizar o papel dos receptores endoteliais de leptina (LepR) para o metabolismo endotelial e de corpo inteiro e obesidade induzida por dieta. Camundongos com deleção de LepR mediada por Tie2.Cre-ERT2 induzida por tamoxifeno em células endoteliais (nocaute de End.LepR, KO) foram alimentados com dieta rica em gordura (HFD) por 16 semanas. Ganho de peso corporal, níveis séricos de leptina, adiposidade visceral e inflamação do tecido adiposo foram mais pronunciados em camundongos End.LepR-KO obesos, enquanto os níveis séricos de glicose e insulina em jejum ou a extensão da esteatose hepática não diferiram. Redução da transcitose endotelial cerebral de leptina exógena, aumento da ingestão alimentar e balanço energético total foram observados em camundongos End.LepR-KO e acompanhados por acúmulo de macrófagos perivasculares cerebrais, enquanto atividade física, gasto energético e taxas de troca respiratória não diferiram. A análise do fluxo metabólico não revelou alterações no perfil bioenergético das células endoteliais do cérebro ou tecido adiposo visceral, mas maior glicólise e taxas de respiração mitocondrial naquelas isoladas dos pulmões. Nossos achados suportam um papel dos LepRs endoteliais no transporte de leptina para o cérebro e no controle neuronal da ingestão de alimentos, e também sugerem alterações específicas de órgãos nas células endoteliais, mas não no metabolismo de todo o corpo.

A obesidade é um fator de risco cardiovascular estabelecido e frequentemente associada à disfunção endotelial1, um dos primeiros sinais de doença vascular. Os efeitos prejudiciais da obesidade são mediados por uma série de fatores, incluindo a inflamação crônica e alterações metabólicas associadas ao aumento do peso corporal. Além das citocinas liberadas pelas células inflamatórias, as citocinas produzidas pelos adipócitos (as chamadas adipocinas) têm sido implicadas no aumento do risco de doença cardiovascular associada à obesidade. Entre outros, a obesidade está associada a níveis circulantes elevados de leptina2,3, um protótipo de adipocina envolvida na regulação do peso corporal e do gasto energético4. Os receptores de leptina (LepRs) expressos em células neuronais são cruciais para a regulação da ingestão alimentar e do gasto energético4. Os LepRs também estão presentes nas células endoteliais vasculares que formam a barreira hematoencefálica5. Estudos anteriores em camundongos expressando LepRs truncados ligados à membrana em células endoteliais mostraram absorção alterada de leptina pelo tecido cerebral e resistência parcial à obesidade induzida por dieta6,7,8.

A leptina tem funções além de suas atividades como fator de saciedade. Nesse sentido, as células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos periféricos também expressam LepRs9. Estudos experimentais e clínicos têm implicado a leptina na fisiopatologia da disfunção endotelial3 e outras patologias cardiovasculares10,11. Relatamos anteriormente que camundongos sem LepRs em células endoteliais exibem um fenótipo vascular que imita o de camundongos obesos resistentes à leptina12. Nesses camundongos, observamos uma adiposidade visceral mais pronunciada em resposta à alimentação com dieta rica em gordura. Esta e outras evidências experimentais recentes sugerem que as células endoteliais não apenas respondem à obesidade, mas também podem desempenhar um papel ativo na homeostase energética de todo o corpo e no desenvolvimento da obesidade13,14,15. No entanto, poucos estudos examinaram esse conceito, e os mecanismos e mediadores estão apenas começando a surgir16. Neste estudo, examinamos a hipótese de que a deleção genética de LepR em células endoteliais altera o fenótipo metabólico de camundongos e contribui ativamente para o desenvolvimento de obesidade induzida por dieta rica em gordura (HFD).

Camundongos com deleção induzível de LepRs em células endoteliais (nocaute End.LepR, KO) foram gerados anteriormente e examinados quanto à sua resposta vascular12 ou cardíaca17 à lesão. A análise de PCR do DNA genômico demonstrou a deleção mediada por Tie2.ERT2-Cre induzível do gene floxed LepR (visível como LepR delta ou Δ) em órgãos envolvidos no controle do peso corporal, como cérebro ou visceral (VAT) e subcutâneo (SCAT ) tecido adiposo, assim como em outros órgãos, como intestino delgado e pulmão (Fig. 1A). A análise quantitativa de PCR em tempo real confirmou níveis significativamente reduzidos de transcrição de mRNA de isoformas LepR longas (sinalização) e curtas em células endoteliais primárias isoladas do cérebro (Fig. 1B,C), VAT (Fig. 1D,E) e pulmão (Fig. 1F,G) de camundongos End.LepR-KO e imunossinais LepR baixos em células endoteliais CD31-positivas foram confirmados usando microscopia de imunofluorescência (Fig. 1H).