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Nature Communications volume 14, Número do artigo: 702 (2023) Citar este artigo

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Acinetobacter baumannii e Klebsiella pneumoniae são patógenos oportunistas frequentemente co-isolados de infecções polimicrobianas. As infecções onde esses patógenos coexistem podem ser mais graves e recalcitrantes à terapia do que as infecções causadas por qualquer uma das espécies isoladamente, porém há uma falta de conhecimento sobre suas potenciais interações sinérgicas. Neste estudo, caracterizamos os genomas das cepas de A. baumannii e K. pneumoniae co-isoladas de uma única infecção pulmonar humana. Examinamos vários aspectos de suas interações por meio de ensaios transcriptômicos, fenômicos e fenotípicos que formam uma base para a compreensão de seus efeitos na resistência antimicrobiana e na virulência durante a co-infecção. Usando co-cultura e análises de metabólitos secretados, descobrimos a capacidade de K. pneumoniae de alimentar subprodutos da fermentação do açúcar com A. baumannii. O teste de concentração inibitória mínima de mono e co-culturas revela a capacidade do A. baumannii de proteger K. pneumoniae de forma cruzada contra a cefalosporina, cefotaxima. Nosso estudo demonstra interações sintróficas distintas entre A. baumannii e K. pneumoniae, ajudando a elucidar a base de sua coexistência em infecções polimicrobianas.

As infecções polimicrobianas causadas por dois ou mais microrganismos patogênicos, embora relativamente comuns, são pouco estudadas. O diagnóstico clínico de infecções bacterianas1 geralmente considera apenas o microrganismo infectante predominante e pode ignorar os patógenos presentes em menor abundância. Nosso conhecimento de patógenos vem em grande parte de estudos de laboratório de cultura pura, que têm sido fundamentais para a compreensão de infecções de espécies únicas, mas fornecem poucas informações sobre a dinâmica de coinfecção. Dado que populações minoritárias de comunidades bacterianas podem ter impactos significativos na fisiologia e comportamento de membros dominantes2,3, é importante entender possíveis interações entre espécies entre patógenos coinfectantes e os efeitos que podem ter na virulência e resistência a antibióticos em infecções polimicrobianas.

Vários estudos descobriram que infecções polimicrobianas podem levar ao aumento da virulência e resistência antimicrobiana4,5. Foi demonstrado que infecções duplas por Acinetobacter baumannii ou Pseudomonas aeruginosa em pacientes com Enterobacteriaceae resistentes a carbapenem (CRE) aumentaram os níveis de resistência a antibióticos e as taxas de mortalidade em comparação com infecções únicas6. Por exemplo, o aumento da mortalidade foi observado em pacientes gravemente enfermos co-infectados com Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa e/ou A. baumannii6. Além disso, a co-infecção com Acinetobacter spp. multirresistente a drogas (MDR). e micro-organismos produtores de β-lactamase (ESBL) de espectro estendido (K. pneumoniae e Escherichia coli) foram identificados em ca. 38% dos pacientes hospitalizados infectados com MDR Acinetobacter spp6,7,8.

Neste estudo, investigamos as interações entre dois patógenos bacterianos, A. baumannii cepa AB6870155 e K. pneumoniae cepa KP6870155 que foram co-isolados de uma única infecção pulmonar. A. baumannii e K. pneumoniae são patógenos humanos oportunistas que estão envolvidos em uma variedade de infecções semelhantes, incluindo infecções respiratórias, do trato urinário e do sangue, particularmente em pacientes imunocomprometidos. Ambos foram classificados como membros dos patógenos ESKAPE, os seis microrganismos multirresistentes perigosos de alta prioridade (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e espécies de Enterobacter) pela Sociedade de Doenças Infecciosas da América e Organização Mundial da Saúde9 ,10.

Os mecanismos de virulência de A. baumannii e K. pneumoniae têm sido extensivamente estudados ao longo dos anos no contexto de cada espécie individual. Ambos os patógenos frequentemente formam biofilmes nos pulmões dos pacientes11,12, o que os protege contra a limitação de nutrientes, predação e estresse osmótico, tratamento com antibióticos e, consequentemente, confere a eles notável resiliência13,14. Ambas as cepas também produzem sideróforos que permitem a absorção eficiente de ferro em ambientes hospedeiros limitados em ferro15,16 e enzimas superóxido dismutase dependentes de ferro (SodB) que podem neutralizar espécies reativas de oxigênio (ROS) geradas pela reação de Fenton17. Existem também algumas diferenças nas estratégias de virulência desses dois patógenos. A. baumannii é capaz de síntese de poliamina, que desempenha um papel na virulência e formação de biofilme em patógenos do trato respiratório18. 1,3-diaminopropano (DAP) é a poliamina predominante produzida por A. baumannii que coincidentemente se liga a sideróforos de Acinetobacter19. A síntese de poliaminas em K. pneumoniae é um pouco mais diversa, envolvendo a produção de putrescina e cadaverina20 e está armada com transportadores que podem efluir esses hidrocarbonetos catiônicos para fora da célula11. Em termos de suas interações com as células hospedeiras, K. pneumoniae produz dois polissacarídeos de superfície celular bem caracterizados, o antígeno lipopolissacarídeo O e a cápsula polissacarídica (K) e o antígeno comum enterobacteriano menos elucidado, o que lhe permite escapar dos ataques imunes do hospedeiro21,22. A. baumannii forma lipooligossacarídeo e cápsula, mas carece de lipopolissacarídeo, devido à ausência de uma ligase de antígeno O23. O polissacarídeo capsular de A. baumannii (codificado pelo locus K) promove a formação de biofilme e permite que ele resista à dessecação24. A. baumannii neutraliza as respostas imunes do hospedeiro diferentemente de K. pneumoniae, através da expressão das proteínas OmpA e Omp33 que lhe permitem sobreviver dentro dos autofagossomos do hospedeiro, impedindo a autofagia completa25 ou concentrando OmpA nas vesículas da membrana externa26. No geral, esses dois patógenos têm uma variedade de mecanismos de virulência distintos e sobrepostos dentro do hospedeiro.